Identificarea stadiilor de evoluție a infecției cu virusul hepatitic B

Traducere și adaptare după HEPATOLOGY, a clinical textbook, Mauss, Berg, Rockstroh, Sarrazin, Wedemeyer, 8^th   Edition, 2017

Pentru reducerea morbidității și mortalitătii prin hepatită cronică cu VHB sunt necesare eforturi continue pentru identificarea persoanelor infectate printr-un screening țintit, prevenirea infecțiilor noi prin vaccinare, precum și monitorizarea și tratarea pacienților cu risc de complicații, inclusiv supravegherea pentru carcinomul hepatocelular.

Infecția acută cu VHB este asimptomatică în aproximativ 70% din cazuri, iar insuficiența hepatică fulminantă se poate instala la mai puțin de 1%. Pacienții cu forme simptomatice prezintă dureri în cadranul superior drept abdominal, senzație de greață, vărsături, febră și artralgii, însoțite sau nu de icter. Perioada medie de incubație este de 90 zile (între 60-150 zile) de la expunere până la instalarea icterului și de 60 zile (între 40-90 zile) de la expunere până la modificarea valorilor enzimelor hepatice. Pe parcursul infecției acute, nivelele ALT și AST pot crește până la 1000-2000 UI/L, ALT fiind de obicei mai mare decât AST. Nivelele bilirubinei pot fi normale la un procent substanțial de pacienți. Persistența nivelului crescut al ALT pentru mai mult de 6 luni indică progresia spre hepatită cronică. Rata cronicizării infecției cu VHB este determinată, în primul rând, de vârsta la care s-a produs infectarea. Rata de cronicizare la pacienții care s-au infectat la vârsta adultă este ≤ 5%, în timp ce infectarea perinatală (până la vârsta de 6 luni) se soldează cu o rată de cronicizare de 90%, scăzând la 20%-60% la copiii infectați la vârste între 6 luni-5 ani.

Cei mai mulți pacienți cu infecție cronică cu VHB sunt asimptomatici sau au simptome nespecifice, cum ar fi fatigabilitatea. Între 15% și 40% din ei vor evolua spre ciroză, carcinom hepatocelular sau insuficiență hepatică și până la 25% vor deceda prematur din cauza complicațiilor infecției virale cronice. Evoluția naturală a HCB este determinată de interrelația replicare virală – răspuns imun al gazdei. Alți factori favorizanți pentru progresia bolii sunt sexul masculin, consumul de alcool și infecția concomitentă cu alte virusuri hepatitice. Rezultatul infecției cronice hepatice cu VHB depinde de severitatea la care ajunsese boala la momentul întreruperii replicării virale. Fibroza hepatică este potențial reversibilă odată ce este controlată replicarea virală.

Timp de mai multe decenii s-a presupus că pacienții care se vindecă elimină virusurile complet din organism. Totuși, chiar și la pacienții cu Ac anti-HBs și Ac anti-HBc pozitivi, ADN VHB poate persista toată viața sub forma circulară închisă covalent – covalent closed circular DNA/cccDNA și această infecție latentă menține un răspuns al celulelor T care permite controlul viral. Actualmente este acceptat faptul că eradicarea completă a infecției apare rar. Acest fapt este important, pentru că o stare de imunosupresie poate duce la reactivarea virusului, ca în cazul unui transplant de organ sau al chimioterapiei.

Stadiile evolutive ale infecției cronice VHB

Hepatita cronică B are în mod tradițional  o evoluție în 4 faze, care reflectă dinamica relației replicare virală – răspuns imun al gazdei. Aceste faze au durate de timp diferite și nu sunt parcurse de către toți pacienții. Datorită naturii dinamice a HCB, este necesară monitorizarea susținută a ADN VHB și a ALT pentru identificarea fazei în care se află infecția. O singură determinare a ALT și a ADN VHB nu sunt suficiente pentru stabilirea fazei și/sau a necesității instituirii tratamentului. De notat faptul că unele persoane se vor afla în “zona gri”, în care nivelul ALT și cel al ADN VHB nu corespund aceleași faze de evoluție. Pentru clarificarea situației sunt necesare monitorizări seriale ale ALT și ADN VHB și/sau evaluarea histologică hepatică.

1. Faza de toleranță imună: este faza înalt replicativă și inflamatoriu scăzută, cu nivele ridicate ale ADN VHB, nivele normale ale ALT (< 19 U/L la femei și < 30 U/L la bărbați) și fără semne de inflamație sau fibroză la biopsie. Această fază are durate foarte variabile, dar cea mai lungă este la pacienții cu infecție perinatală. Pe măsura înaintării în vârstă, crește probabilitatea de tranziție către faza imună activă AgHBe pozitivă.
2. Faza imună activă AgHBe pozitivă: se caracterizează prin nivele crescute ale ALT și ADN VHB, în conjuncție cu leziuni hepatice. Vârsta medie de instalare este de 30 de ani la cei care s-au infectat la vârste mici. Indicatorul principal al trecerii din această fază la cea inactivă este seroconversia AgHBe. Rata de seroconversie de la AgHBe la Ac anti-HBe este mai mică de 2% pe an la copiii mai mici de 3 ani și crește la pubertate și la adulții tineri la 8%, respectiv 12% pe an.
3. Faza de HCB inactivă: în această fază, nivelul ADN VHB este scăzut sau nedetectabil, valorile ALT sunt normale și sunt prezenți Ac anti-Hbe. Histologia hepatică prezintă necroinflamație minimă, dar grade diferite de fibroză, reflectând leziunile hepatice produse în faza imun-activă AgHBe pozitivă. Un procent de 67%-80% din cei care au făcut spontan seroconversia AgHBe vor continua să rămână în această fază de HCB inactivă. Aproximativ 4%-20% dintre purtătorii inactivi pot avea una sau mai multe conversii înapoi la AgHBe pozitiv.
4. Faza reactivă imună AGHBe negativă: printre cei care fac seroconversia de la AgHBe pozitiv la Ac anti-HBe pozitiv, 10%-30% continuă să prezinte nivele crescute ale ALT și ADN VHB și aproximativ 10%-20% dintre purtătorii inactivi pot prezenta reactivarea replicării virale și exacerbarea hepatitei după ani de inactivitate. Majoritatea acestor pacienți găzduiesc variante VHB în regiunea precore sau core promoter, iar histolgic prezintă necroinflamație și fibroză. Pacienții cu HCB AgHBe negativă tind să aibă nivele virale VHB mai mici față de cei cu Ag HBe pozitiv și au o prababilitate mai mare de a evolua fluctuant.

Infecția hepatică cronică B rezolvată se definește prin clearance AgHBs cu achiziția Ac anti-HBs. Anual, aproximativ 0,5% din pacienții cu HCB inactivă vor face clearance-ul AgHB și cei mai mulți vor dezvolta Ac anti-HBs. La aceste persoane se pot detecta tranzitoriu nivele scăzute de VHB în ser. Clearance-ul AgHBs, spontan sau post terapeutic, scade riscul decompensării hepatice și îmbunătățește supraviețuirea.

Riscul complicațiilor hepatice este variabil. Pentru adulții cu HCB netratați, riscul cumulativ la 5 ani de ciroză hepatică este de 8%-20%, iar în rândul celor cu ciroză, riscul cumulativ la 5 ani de decompensare hepatică este de 20% și riscul de carcinom hepatic este de 2%-5%. Determinanții cei mai importanți ai riscului de pregresie spre ciroza hepatică sunt nivele ADN VHB, ALT și statusul AgHBe. Predictorii pentru evoluția spre carcinom hepatic sunt ADN VHB>2000 UI/mL, statusul AgHBe și ciroza hepatică; cu cât viremia VHB este mai mare, cu atât crește progresiv riscul de evoluție spre ciroză și carcinom hepatic.

Aspecte evolutive particulare ale infecției cronice VHB

Există câteva caracteristici ale infecției cronice VHB dobândită la adult sau la copilul comparativ cu cea perinatală. În primul rând, infectarea cu o variantă sălbatică de VHB: este etapa necroinflamatorie clasică, cu nivele înalte ADN HBV, AgHBe pozitiv, ALT crescut și boală activă hepatică. În al doilea rând, infectarea cu o variantă mutantă precore, care a devenit mai frecventă în ultimul timp comparativ cu varianta sălbatică: AgHBe negativ în ciuda unei replicări virale înalte și a valorilor crescute ALT. În al treilea rând, o fază nereplicativă sau cu o replicare scăzută, cu ALT normal, AgHBe negativ și prezența, de obicei, a Ac anti-HBe și cu nivele scăzute sau nedetectabile ale ADN VHB. Această fază se caracterizează printr-un control imun parțial al infecției VHB.

În cazul HCB dobândite perinatal există trei stadii diferite: o fază de toleranță imună, o fază de clearance și o fază târzie nereplicativă.

Faza de toleranță imună, care durează între 10 și 30 de ani, se caracterizează prin nivele înalte de replicare VHB, evidențiate prin prezența AgHBs și nivele înalte de ADN VHB în ser. Cu toate acestea, nu există semne de boală activă hepatică, demonstrate prin valori normale ale ALT și modificări minime la biopsia hepatică. Se consideră că această lipsă a evidenței bolii hepatice în prezența unei replicări virale înalte se datorează unei toleranțe imune față de VHB, cu toate că mecanismul exact nu este cunoscut. Acest fenomen de toleranță imună ar fi principalul motiv al răspunsului slab la terapia cu interferon a pacienților cu AgHBe pozitiv și cu valori normale ale ALT. Pe parcursul acestei faze, rata de clearance spontan AgHBe este foarte mică, fiind estimată la 15% după 20 de ani de infecție.

În perioada trecerii de la decada a doua la cea de a treia, faza de toleranță imună poate evolua spre cea de clearance. Rata de clearance spontan AgHBe crește, fiind de 10%-20% pe an. Pe perioada seroconversiei se pot observa foarte frecvent exacerbări ale hepatitei cu creșteri bruște ale valorilor serice ALT. Aceste exacerbări apar după creșteri ale ADN VHB și se pot datora creșterii bruște a hepatocitolizei mediată imun. Cel mai adesea, aceste exacerbări sunt subclinice, iar creșterile ALT sunt descoperite doar prin examinări de rutină. Unii pacienți pot avea simptome care să mimeze o hepatită acută. Titrurile Ac anti-HBc și alfa-fetoproteina pot crește. În cazurile în care nu se cunoaște faptul că acești pacienți sunt infectați cronic cu VHB, se poate pune greșit diagnosticul de infecție acută cu VHB. Exacerbările nu se însoțesc întotdeauna de seroconversia AgHBe și de clearance-ul serologic al VHB. La acești pacienți pot apărea exacerbări recurente cu dispariția intermitentă din ser a ADN VHB, cu sau fără dispariția AgHBe.

Faza nereplicativă se caracterizează, de obicei, prin absența ADN VHB și normalizarea valorilor ALT, asemănător hepatitei cronice din cazul adultului.

Pe parcursul natural al infecției, foarte puțini pacienți cu infecție cronică VHB devin AgHBs negativi. Rata anuală de clearance AgHBs a fost estimată la mai puțin de 2% la pacienții din țările dezvoltate și chiar mai mici (0.1%-0.8%) pentru cei cu proveniență asiatică și urmează unei perioade de 3 ani de scădere accelerată a nivelelor AgHBs. Dacă se produce clearance-ul AgHBs, prognosticul este unul favorabil. Cu toate acestea, la unii pacienți, clearance-ul AgHBs nu exclude dezvoltarea unei ciroze sau a unui carcinom hepatocelular, rata exactă a acestor complicații nefiind cunoscută. Acest fenomen se poate datora persistenței ADN VHB la nivelul hepatocitelor, în ciuda dispariției AgHBs.

Supraviețuirea este mult mai mică la pacienții cu semne de replicare virală substanțială, comparativ cu cei cu nivele ADN VHB nedetectabile sau foarte mici. Pe parcursul evoluției naturale a infecției, apariția variantelor precore stop codon și basal core promoter inițiază seroconversia la Ac anti-HBe și determină activarea răspunsului imun. Totuși, variantele VHB se pot combina și pot duce la HCB cu AgHBe negativ și nivele mari de viremie. În ultimele decade s-a înregistrat creșterea prevalenței formelor de HCB AgHBe negative. Un tablou comun al acestor forme este: exacerbări acute însoțite de replicare mare virală, nivele crescute ALT și activitate histologică, conducând la ciroză și cancer hepatic mult mai rapid comparativ cu pacienții cu HCB cu AgHBe pozitiv.

În ultimii ani, nivelele viremiei VHB au fost corelate cu progresia bolii și au înlocuit AgHBe ca marker al activității bolii. Aceasta este valabil pentru progresia ambelor, atît a cirozei cât și a cancerului. Acesta este motivul pentru care majoritatea ghidurilor terapeutice au la bază viremiile VHB. Limita care desparte pacienții cu risc scăzut de cei cu risc crescut de progresie a bolii și indică inițierea tratamentului este de 10⁴ log copii/ml, corespunzând  aproximativ cu 2 X10³ UI/ml, cu toate că pot fi folosite și alte valori limită.

Durata replicării virale se corelează cu riscul dezvoltării cirozei și a carcinomului hepatic. Pacienții cu fază replicativă prelungită au un risc mai mare de progresie a bolii, datorită persistenței mai îndelungate a necroinflamației. Dimpotrivă, chiar și la pacienții cu ciroză decompensată, supresia replicării virale poate ameliora boala hepatică.

Consumul de alcool

Consumul mare de alcool se asociază cu progresia mai rapidă către leziuni hepatice și cu un risc crescut de ciroză și cancer hepatic.Comparativ cu consumatorii mari de alcool neinfectați, cei cu VHB au o supraviețuire mai redusă. Totuși, nu există dovezi clare ale asocierii consumului mare de alcool cu creșterea riscului infecției cronice cu VHB, cu toate că prevalența VHB este de patru ori mai mare față de lotul de control, cu variații între regiuni și cohorte.

Coinfecția cu VHC

La pacienții cu VHB/VHC, de obicei predomină. Aceasta poate avea ca urmare nivele mai mici ale transaminazelor și ale viremiei VHB. Chiar rata de seroconversie AgHBs poate crește, în condiția în care se știe că există o formă ocultă de infecție VHB (pacienți cu AgHBs negativ dar cu nivele detectabile VHB) la pacienții cu infecție cronică VHC. În ciuda nivelelor mici ale transaminazelor și viremiei VHB, afectarea hepatică este mai gravă în majoritatea cazurilor. Riscul unor hepatite severe și al unei insuficiențe hepatice fulminante pare să fie crescut atunci când ambele infecții apar simultan, indiferent dacă este o infecție acută VHC pe o infecție cronică VHB sau o infecție acută VHC și VHB.

Coinfecția cu VHD

Infecția acută VHB/VHD tinde să fie mai severă față de infecția doar cu VHB. Hepatitele fulminante au o probabilitate mai mare de a apărea.  Dacă infecția cu VHD se suprapune peste o HCB, VHD predomină de obicei, replicarea VHB fiind redusă. Leziunile hepatice sunt severe, iar progresia spre ciroză este accelerată.

Diagnosticul și monitorizarea infecției VHB

Testarea inițială include teste serologice pentru depistarea AgHBs, Ac anti-HBc totali și Ac anti-HBs. În infecția acută, AgHBs poate fi detectat la 4 săptămâni (între 1-9 săptămâni) de la expunere, iar Ac anti-HBc IgM se pot detecta odată cu instalarea simptomelor.

Infecția cronică cu VHB se definește ca persistența AgHBs la două teste făcute la un interval de cel puțin 6 luni. Pacienții cu infecție cronică cu VHB trebuie testați pentru AgHBe, Ac anti-HBe și nivelul viral ADN VHB. Forma activă a bolii, care poate fi Ag HBe pozitivă sau negativă, poate fi diferențiată de forma inactivă prin prezența serologică a ADN VHB și a creșterilor fluctuante ale ALT. Pacienții cu o infecție care s-a rezolvat sunt AgHBs negativi, cu Ac anti-HBs pozitivi și/sau Ac anti-HBc pozitivi, cu toate că ADNccc poate rămâne în nucleii hepatocitelor (cu repozitivarea serologică a AgHBs) sau reapariția viremiei VHB în situații de supresie imună severă, cum ar fi după tratamentul cu rituximab sau după transplantul de celule stem. În cazul pacienților infectați cu HIV, prezența izolată a Ac anti-HBc semnalează prezența în antecedente a infecției cu VHB, cu pierderea ulterioară a Ac anti-HBs în 7%-19% din cazuri. Incidența viremiei VHB la pacienții infectați cu HIV de tipul celor cu detectarea izolată a Ac anti-HBc este între 1% și 36.

Semnificația clinică a depistării izolate a Ac anti-HBc este necunoscută, dar poate indica o infecție cronică sau, mai probabil, o infecție rezolvată la pacienții HIV pozitivi. În țările cu prevalență scăzută, depistarea izolată a Ac anti-HBc poate fi și un rezultat fals pozitiv. Pacienții infectați cu HIV au mai frecvent Ac anti-HBc, aceștia evidențiind în special existența unei coinfecții HCV.

Pacienții diagnosticați cu infecție cu VHB trebuie preluați în sistemul de îngrijiri medicale și evaluați anamnestic, clinic pentru semne de ciroză sau carcinom hepatic și paraclinic: hemoleucogramă completă, ALT, AST, albuminemie, bilirubinemia totală, fostaza alcalină,  INR, Ag HBe/anti-HBe, ADN VHB, Ac  anti-VHA pentru a identifica nevoile de vaccinare, ecografie abdominală și evaluarea fibrozei hepatice, inițial și la fiecare 6-12 luni ulterior. O scădere progresivă a albuminemiei și prelungirea timpului de protrombină, acompaniată frecvent de scăderea numărului de trombocite, sunt caracteristice dezvoltării cirozei.

Determinarea stadiului în care se află boala este importantă pentru orientarea deciziilor terapeutice. Biopsia hepatică asigură evaluarea gradului de necroinflamație și de fibroză, permite diagnosticul diferențial al bolii hepatice și este în mod special utilă în cazul pacienților la care ne lipsesc indicatorii clari pentru inițierea tratamentului. În timp ce biopsia hepatică este privită ca fiind cea mai bună metodă de evaluare a severității inflamației și a fibrozei, există și metode non-invazive ce pot fi utile pentru evaluarea fibrozei. Exacerbările acute din cursul HCB pot conduce la supraevaluări ale stadiului fibrozei în cazul testelor non-invazive și, din acest motiv, au fost propuse mai multe valori limită ale ALT pentru fibroza semnificativă și cea avansată. Markerii serici ai fibrozei, precum APRI, FIB-4, FibroTest, precum și elastografia tranzitorie (Fibroscan) au doar o acuratețe medie în identificarea persoanelor cu grade semnificative de fibroză (stadiul 2 sau mai mare pe scala Metavir), dar au o acuratețe bună diagnostică în excluderea fibrozei avansate, putând fi utile procesului decizional terapeutic.

Pacienții cu HCB au un risc crescut de carcinom hepatocelular, motiv pentru care se indică supravegherea semestrială a celor cu ciroză, precum și a persoanelor cu risc crescut de progresie a bolii: bărbații asiatici cu vârsta mai mare de 40 de ani, femeile asiatice cu vârsta mai mare de 50 de ani și bărbații din Africa sub-Sahariană cu vârsta peste 20 de ani. Pacienții cu coinfecție HIV au, de  asemenea, un risc crescut de carcinom hepatocelular și unii experți recomandă screeningul pentru carcinom hepatic al persoanelor cu HIV/VHB cu vârsta mai mare de 40 de ani.

Legenda

Ac = anticorpi, HCB = hepatită cronică cu virus hepatitic B, VHA = virus hepatitic A, VHB = virus hepatitic B, VHC = virus hepatitic C, VHD = virus hepatitic D

 Material realizat de dr. Violeta Cîndea